House é um médico conceituado do estado de Nova Jersey, nos Estados Unidos. Além de conseguir elaborar excelentes diagnósticos, as suas especialidades médicas são a infectologia e a nefrologia. O seu carácter é marcado pelo seu mau-humor, comportamento anti-social, cepticismo e sarcasmo. O local da ação é Princeton-Plainsboro, um moderno hospital universitário público norte-americano.

Quase todos os episódios começam fora do hospital, em aberturas do género cold open, com pessoas anônimas a ter um ou vários sintomas de uma doença tratada em cada um desses episódios. House e a sua equipe iniciam o diagnóstico diferencial de um paciente apenas quando o diagnóstico do mesmo falha nos outros hospitais ou durante situações de urgência de Plainsboro, tornando os casos complexos. Apesar de serem raras, as doenças são reais.7 Os sintomas conhecidos são enunciados e escritos no quadro branco em que no mesmo são deliberadas várias doenças ou outros sintomas que vão surgindo. Como House gosta de mostrar aos outros que tem razão, recorre muitas vezes ao Método socrático. No início de cada tratamento, é muito frequente os médicos associarem um sintoma a uma doença vulgar como lupus, cancro ou infecção.

É muito comum também haver discussões entre House e Dr. Foreman, pois este o-acha um convencido e um "estupor manipulador". Às vezes, os sintomas não são bem definidos porque os pacientes escondem ou simplesmente mentem levando o Dr. House a utilizar muitas vezes a frase "Toda a gente mente / Todo mundo mente" (Everybody lies) corroborando muitas vezes com a frase "os sintomas nunca mentem" (The symptoms never lie). Além do Dr. Eric Foreman, também trabalha com House a Dra. Allison Cameron, conhecida pela forma próxima com que lida com seus pacientes, muitas vezes se envolvendo intensamente com os doentes. Durante a primeira temporada ela diz estar apaixonada pelo Dr. House, mas, depois de um jantar desastroso entre os dois ela desiste dele. Já Durante a terceira temporada, ela se envolve com o Dr. Robert Chase, inicialmente apenas mantendo relações sem sentimentos mas no final da temporada eles começam a namorar. O Dr. Robert Chase é considerado pelos colegas e pelo próprio chefe um "puxa-saco" que sempre concorda com House e aceita suas ideias. Ele é filho de um renomado médico australiano que visita ele na primeira temporada durante seu tratamento conta um câncer mas morre na segunda temporada.

Dadas as teorias de House serem extremamente controversas, as autorizações para as suas práticas são muitas vezes banidas pela diretora, a Dr.ª Lisa Cuddy, sobretudo quando envolvem altos riscos e, por vezes, faltas de ética. No entanto, o médico consegue através da chantagem ou de apostas, contrariar as decisões de Cuddy.

Os tempos livres de House são principalmente passados em conversas com o Dr. Wilson,em que um não vive sem o outro. Às vezes, para atingir certos objetivos, House usa-o recorrendo a desculpas e argumentos falaciosos. House conheceu Wilson durante uma convenção de Medicina em New Orleans que participou pouco tempo depois de concluir a sua graduação de medicina. Wilson acidentalmente partiu uma peça antiga, um espelho, começando assim, uma luta. House pagou-lhe a fiança (depois deste ter acabado por ser preso) pois achou-o interessante.

Outros passatempos favoritos de House são ouvir música clássica ou comercial, assistir a novelas medicinais na sua televisão portátil (que traz sempre consigo) ou ainda jogar jogos eletrônicos numa consola portátil ou no quarto de um paciente em coma, ou ainda tocar guitarra eléctrica.

Cuddy, a sua chefe, é amiga de House desde os tempos da faculdade. Apesar do seu relacionamento ser temperado de ciúmes, segredos, situações engraçadas e desrespeito por parte dele, existe sempre um companheirismo muito grande quando se trata da reitora proteger o médico em casos mais complicados. De modo a poder aumentar o nível social de House, Cuddy obriga frequentemente o médico a interagir com pacientes de clínica geral cumprindo horários. Porém, o médico tenta sempre evitar essa prática com desculpas. Durante as consultas de clínica geral, House consegue determinar, através dos sintomas, o estilo de vida de cada paciente criticando, argumentando, com tratamentos pouco ortodoxos ou com prescrições excêntricas mas consegue impressionar as pessoas com a velocidade e destreza do seu diagnóstico.

Outra característica central é o facto de House estar constantemente a ingerir um medicamento chamado Vicodin para poder controlar as dores pós-operatórias a que a sua perna direita se submeteu anos antes e que o obriga a andar com uma bengala. Uma operação que foi mal sucedida por causa de uma necrose no músculo quadríceps. House admite estar viciado naquele medicamento mas afirma não se tratar de um problema pois "(Os comprimidos) deixam-me trabalhar e levam as dores consigo".8 O médico já foi aconselhado a fazer uma desentoxicação de modo a poder se livrar do hábito mas nunca conseguiu diminuir a sua dependência. Quando House não tem acesso ao Vicodin, por não lhe ser receitado ou quando se esquece de pedir uma nova embalagem, recorre a outros produtos farmacêuticos narcóticos tais como oxicodona ou morfina. Além destas características, o médico não gosta de usar a bata medicinal/jaleco, achando-a inapropriada à sua imagem.